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YY/T0567《医疗产品的无菌加工》医药行业标准

时间:2013-1-25 9:29:31 作者:852176868 来源:YY 阅读:7084次
YY/T0567《医疗产品的无菌加工》医药行业标准
          
YY
中华人民共和国 医药 行业标准
YY/T 0567.3—2011
          
 
 
医疗产品的无菌加工
第3部分:冻干法
Aseptic processing of health care products—
Part 3:Lyophilization
(ISO 13408-3:2006,IDT)
(送审稿)
(本稿完成日期:2010-8-18)
XXXX - XX - XX发布  XXXX - XX - XX实施
国家食品药品监督管理局     发布  YY/T 0567.3—2011
I
目    次
前言  ................................................................................ II
引言  ............................................................................... III
1  范围  .............................................................................. 1
2  规范性引用文件  .................................................................... 1
3  术语和定义  ........................................................................ 1
4  质量体系要素  ...................................................................... 1
5  产品定义  .......................................................................... 2
6  过程定义  .......................................................................... 2
7  用户要求  .......................................................................... 2
8  确认  .............................................................................. 4
9  日常监测和控制  .................................................................... 7
 YY/T 0567.3—2011
II
前    言
YY/T0567《医疗产品的无菌加工》分为以下几部分:
——第1 部分:通用要求
——第2 部分:过滤
——第3 部分:冻干法
——第4 部分:在线清洗技术
——第5 部分:在线灭菌
——第6 部分:隔离器系统
本部分为YY/T0567的第3部分。
本标准按照GB/T1.1-2009给出的规则起草。
本部分使用翻译法等同采用 ISO13408-3:2006《医疗产品的无菌加工 第 3 部分:冻干法》,与
ISO13408-3:2006相比,主要差异如下:
——按照GB/T 1.1的要求进行了一些编辑上的修改;
——删除国际标准的前言;
——对于本部分中引用的其他国际标准,若已转化为我国标准,本部分将引用的国际标准号替换为
相应的国家标准号,并在第 2章中注明采用关系。
本标准由国家食品药品监督管理局提出。
本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会归口。
本标准起草单位:国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心、山东新华医疗器械股
份有限公司。
本标准主要起草人:
本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会负责解释。 YY/T 0567.3—2011
III
引    言
YY/T0567 标准的本部分论述了冻干这一用于去除含水和不含水系统中的溶剂、从而获得产品或材
料的稳定性的物理化学干燥过程。冻干涉及冷冻含水系统以及去除溶剂,首先通过升华(初级干燥)然
后通过解吸附(次级干燥),从而达到不再支持化学变性或生物活性的水平。一般认为经过这个过程处
理的产品既能保持其生物或其他活性,同时又能快速分散和溶解。由于这通常是无菌过程中的最后步骤,
对产品的安全性、质量、特性、效能和纯度有直接影响,因此冻干是一个关键的加工工序。
如果已完成冻干的产品要求是无菌的,则所干燥的含水系统应当在冻干以前已经灭菌处理。因此,
需要将所有会影响产品或材料无菌的活动视为灭菌产品或材料的无菌加工的延伸。一般来说,确保产品
或材料在冻干过程中无菌的主要挑战是预防在灌装操作和冻干过程完成之间的微生物和微粒污染。与设
备相关的特别考虑是在设备舱内保护产品或材料不受微生物污染。 YY/T 0567.3—2011
1
医疗产品的无菌加工
第 3 部分:冻干法
1  范围
YY/T0567的本部分规定了用于冻干作为无菌过程进行控制和确认的设备、过程、规程和程序的专用要
求和指南。本部分不对冻干过程的物理/化学目的作论述。
2  规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件。
凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 19001  质量管理体系 要求(GB/T 19001-2008,ISO 9001:2008,IDT)
YY/T0567.1 医疗产品的无菌加工 第1部分 通用要求 (YY/T  0567.1-2005,  ISO  13408-1:1998,IDT) 
YY/T0567.4 医疗产品的无菌加工 第 4 部分 在线清洗技术(YY/T  0567.4-20XX,  ISO
13408-4:2005,IDT)
YY/T0567.5 医疗产品的无菌加工 第5部分 在线灭菌(YY/T  0567.5-20XX,  ISO  13408-5:2006,IDT) 
3  术语和定义
YY/T0567.1中界定的及以下术语和定义适用于本文件。
3.1  
冻干 lyophilization
通过升华和解吸附去除含水和非含水系统溶剂的物理-化学干燥过程。
3.2  
泄漏试验 leak test
在可重复的试验条件下进行的能够提供可量化泄漏率的物理试验。
4  质量体系要素
4.1  总则
4.1.1  YY/T0567.1的要求适用。
4.1.2  应制定并实施冻干机的开发、确认、常规监测、控制和维护的各个阶段文件化程序。
4.1.3  应由指定人员对本部分所要求的文件进行审核和批准。
4.1.4  应保存开发、确认、常规控制和监测的记录以作为符合本部分要求的证据。
4.2  管理职责 YY/T 0567.3—2011
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4.2.1  应规定实施和执行本部分所述程序的职责和权限。
4.2.2  若本部分的要求由具有独立质量管理体系的组织承担,应规定各方的职责和权限。
4.3  设计控制
应按照文件化的计划进行冻干机的设计。应在规定的阶段中,计划、实施设计审核并形成文件。用
于控制和/或监测的软件应与质量体系的要求保持一致,质量体系应提供文件证据证明软件符合设计规
定。
4.4  测量工具和/或测量系统
4.4.1  应为所有测量仪器和/或测量系统的计量规定文件体系。
4.4.2  应制定控制所有不合格的测量工具和/或测量系统及其纠正措施的程序。
5  产品定义
5.1  应定义要进行冻干的产品并形成文件。产品的规范应包括但不限于:
a)  若适用,化学、物理和药物学属性;
b)  容器及闭合装置。
5.2  产品经过特定冻干后,应证明产品符合相关的安全、质量和性能的要求。
6  过程定义
6.1  冻干过程的规范应形成文件。
6.2  应建立适用于特定产品的冻干过程。应进行过程开发以决定关键过程参数。
6.3  应建立并记录过程参数及其公差,应包括但不限于:
a)  温度和压力的范围;
b)  冷冻率;
c)  处于指定温度和压力的时间。
6.4  在所有过程中,应对所达到的条件进行监测、保持在规定公差并加以记录。
6.5  当在冻干过程之前要求调节产品时,应将其作为冻干过程的一部分加以规定并形成文件。
6.6  应对下列冻干过程的阶段进行评估以决定适宜的最大保持或等待时间:
a)  在灌装开始和冻干周期开始之间的阶段;
b)  冻干周期结束和卸载开始(在打开冻干机舱前、瓶塞未进入设备内的产品容器中时)之间的阶
段;
c)  冻干机灭菌和冻干周期开始之间的阶段;
d)  灭菌和使用器皿(如盘、袋子、放置装置、镊子等)之间的阶段。
6.7  在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP)过程的规范形成文件。ISO13408-4和ISO13408-5标准适用。 
7  用户要求
7.1  总则
7.1.1  相关文件应清晰准确地规定所要求的设备功能和性能,但不考虑关于功能如何设计或实施。这
些文件应由用户进行复核和批准。 YY/T 0567.3—2011
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7.1.2  应在冻干机设计前开发产品/过程的应用。应规定过程条件/参数及其公差,从而使冻干机及辅
助设备的使用能生产出可靠和安全的产品。
7.2  设备特性
7.2.1  应建立并形成文件使所要求的过程在规定的公差内实现的设备设计规范。
7.2.2  应设计、建造和定位设备以利于无菌加工、清洗、灭菌和冻干。对于在线清洗和在线灭菌,
YY/T0567.4和YY/T0567.5标准适用。
7.2.3  设计应注重例如前加工步骤到装载和卸载的内表面和周围环境,并特别关注设备、人员和关键
加工区。
7.2.4  冻干机的设计应可对冻干舱和冷凝器进行有效的清洁和灭菌。
7.2.5  应将冻干过程要求的垫块、卡带、框架、架子、托盆等作为过程的一部分加以规定并形成文件。 
注:基于温度统一性和机械压力分布(如带瓶塞小瓶的加盖过程中)的理由以及冷凝剂的保存,平板架适合与产品
接触。
7.2.6  应规定空气泄漏至冻干机中的最大允许量。
7.2.7  如果允许压缩空气、氮气或其他气体进入冻干机,其纯度和允许进入率不得损害产品的完整性。 
7.2.8  关键加工区内的设备控制应降到最低。
7.2.9  应建立对设备及其部件安装位置的要求并形成文件,包括但不限于:
a)  冻干机及其安装区域所要求的服务;
b)  传送至冻干机以及从冻干机传送出来的公用设施的部分的构造材料。
7.3  产品处理
7.3.1  冻干机的传送和冻干机的装载
7.3.1.1  应对冻干机装载(包括冻干舱内装载形式)加以规定并形成程序化文件。
7.3.1.2  冻干机的传送和灌装产品、器皿或其他设备装载到冻干机内应在关键加工区内进行。当辅助
设备或容器用于传送,所保持的经确认的条件应与关键加工区等同。
7.3.1.3  由传送装置和未密封容器暴露其中的装载区的通风形成的气流模式应保持关键加工区的条
件。
7.3.1.4  送到冻干机和冻干机装载使用的可能污染产品的器皿应按要求灭菌。
7.3.2  冻干机的卸载
7.3.2.1  应制定冻干机卸载的程序并形成文件。
注:通常在卸载前、在冻干机舱内塞上瓶塞。
7.3.2.2  打开冻干机舱之前未完全塞上瓶塞,从冻干机中取出的产品应在关键加工区内完成接下来的
处理。
7.3.2.3  冻干机卸载过程和传送过程中使用的器皿应按要求消毒和/或灭菌。
7.4  微生物和微粒的环境监测
产品传送和冻干过程中,应规定微生物和环境微粒监测的程序,并形成文件。
7.5  清洗和灭菌
7.5.1  在线清洗(CIP)
YY/T0567.4标准适用于在线清洗。 YY/T 0567.3—2011
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7.5.2  手工清洗
7.5.2.1  应制定清洗过程,清洗过程应能确认以提供足够的挑战代表设备在日常操作和清洗中会经受
的最恶劣条件。
7.5.2.2  过程应足以防止产品或材料在冻干过程中的化学和微粒污染,应足以去除会形成灭菌剂和设
备表面之间屏障的残留成份。
注:自动化过程更有利于提高一致性、可靠性和人员安全。
7.5.3  在线灭菌(SIP)
7.5.3.1  YY/T0567.5标准适用于在线灭菌。
7.5.3.2  冻干机应在每次装载前进行灭菌,或在特定条件下在每次运行前进行灭菌。应规定和确认一
次运行中负载的限制。
7.5.3.3  应保持保护冻干机在灭菌后不受污染的条件。保护的功效应进行确认并记录所实行的保护。
7.5.3.4  对于预插小瓶的闭合系统,适用时,伸入冻干舱内的栓塞应进行灭菌。
7.6  通风过滤系统
7.6.1  真空破除时,应使用除菌过滤器以保持冻干机的完整性。应规定、记录气流或压力增加率并说
明理由。
7.6.2  过滤器组件应与冻干机腔体及冷凝器一起进行灭菌,而不造成损坏。
注:过滤器在线灭菌更佳。
7.6.3  应规定过滤器完整性测试的频率并说明理由和形成文件。
7.7  冻干机泄漏试验
7.7.1  冻干机应符合用户定义的泄漏试验程序和限值。
7.7.2  应制定形成文件的程序,并应包括:如常规测试的频率、目标真空度(深度和持续时间)、空
气泄漏至冻干舱和冷凝器的最大允许量,以及警报限值和可能采取的纠正措施的原理。
8  确认
8.1  总则
应建立书面的方案规定如何进行确认。确认的方案应通过审核和批准, 并规定关键参数和接受标准。
应由具备资格的人员根据经批准的方案进行设备设计、安装、运行、性能和过程的确认。应记录、调查
和解决任何对方案的偏离。
8.2  设计鉴定
应在确认的第一阶段确定系统设计和所用装备、设施、设备和材料的设计, 以复核预期用途的要求。 
在GB/T19001中所规定的确认活动中需强调设计鉴定。
注:设计鉴定是形成文件的确认,确认所提议的装备、设施、设备和系统的设计适宜于预期用途。
8.3  安装鉴定
8.3.1  总则
应根据形成文件的程序进行安装鉴定,该程序交叉参照相关的设备和“当安装完成”的标准。 YY/T 0567.3—2011
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8.3.2  安装
8.3.2.1  应形成文件并验证设备及其位置符合设备规范。
8.3.2.2  应形成文件并验证设备按照安装说明进行安装。
8.3.2.3  应形成文件并验证设备的服务符合服务的规范。
8.3.2.4  应验证用于监测、控制、指示或记录的测量链(包括任何试验工具)的校准。
8.3.2.5  应具备操作说明,操作说明应反映设备在运行确认期间进行操作的方式。
8.3.2.6  8.3.2.4和8.3.2.5所述要求可在开始运行确认时加以确定。
8.3.3  计算机及软件鉴定
计算机控制系统及关联软件应在开始设备运行试验前加以验证以证明其符合规范。
8.3.4  警报系统
应验证警报系统以证明其符合规范,以及证明适当的控制系统得到观察和形成文件。
8.4  运行鉴定
8.4.1  总则
应按照形成文件的程序进行运行鉴定,以证明所安装的设备能够在规定的公差范围内提供特定的过程。
8.4.2  泄漏试验
应进行泄漏试验以证明符合规范。泄漏至冻干舱内的空气不应超过规定的限值。
8.4.3  温控系统
应鉴定温控系统,以证明温度控制率和系统临界温度能力符合规范。
注:温控系统用于控制如板层温度、冷凝器温度和导管架温度这些变量。
8.4.4  真空系统
应鉴定真空系统,以证明真空系统的真空率和极限真空能力符合规范。
8.4.5  冷凝器制冷
应鉴定制冷系统能力和变更冷却率以证明符合规范。
运行鉴定是对冷凝器能力的首次检查,可使用参照溶剂(如:水)来进行。
8.4.6  除霜
当规定了除霜周期,应执行运行的序列以证明符合规范。
8.4.7  冻干周期
应执行冻干周期的运行序列以证明符合规范。
8.4.8  在线清洗周期
应按照形成文件的程序进行运行确认,以证明符合YY/T0567.4的相关要求。
8.4.9  在线灭菌周期 YY/T 0567.3—2011
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应按照形成文件的程序进行运行确认,以证明符合YY/T0567.5的相关要求。
8.4.10  瓶塞系统
应鉴定瓶塞系统(如有)以证明符合规范。
8.4.11  板层温度分布
8.4.11.1  应进行板层温度分布的研究,以识别架内及架与架之间的温度变化;该研究应证明其符合规
范。理想情况下,这些研究需在大气压下的舱内进行,包括考虑冻干周期中加热和冷却阶段的温度范围。 
8.4.11.2  应规定需使用的温度感应器的数量。
8.5  性能鉴定
8.5.1  总则
应在性能鉴定开始前评审在安装鉴定和运行鉴定过程中产生的数据,从而验证性能鉴定和过程鉴定的要
求得以满足。
通常来说性能鉴定以实际产品来进行。尽管如此,当有特性良好的模拟产品时,也可使用。
8.5.2  冻干
8.5.2.1  应进行性能鉴定以证明设备对预期产品或过程的适宜性。
8.5.2.2  应按形成文件的程序,将产品或模拟产品装载至冻干机,以证明其符合预先确定的周期参数。 
8.5.3  在线灭菌
应按形成文件的程序进行性能鉴定,以证明符合YY/T0567.5的相关要求。
8.6  过程确认
8.6.1  总则
应进行过程确认以证明冻干过程带来预期的产品质量和特性。
注:过程确认的子部分为过程模拟、清洗和产品验证模拟常规生产。
8.6.2  清洗确认
冻干机的清洗应进行确认。应根据YY/T0567.4的要求对在线清洗过程进行确认。
8.6.3  过程模拟
注1:代表冻干产品的无菌加工的过程模拟包括手动操作活动和人为干预相关联的挑战。
注2:将微生物介质导入冻干机的影响通过操作、清洗、消毒和灭菌方法的组合得以最小化,使在冻干机中使用液
体发酵液是可接受的。
8.6.3.1  冻干产品的过程模拟程序应代表整个无菌加工链——包括灌装、运输、装载、舱内停留、卸
载和密封——在规定的、文件化和经论证的条件下代表最恶劣条件的操作参数。
8.6.3.2  冻干机过程模拟应按实际复制除冷冻外的大多数冻干过程,包括部分真空和适用于相关介质
的周期。应避免溶液过沸或实际冷冻。
要考虑的因素包括(当适用时):
c)  使用空气代替氮气;
d)  冻干机每次灭菌之间的最大时间间隔; YY/T 0567.3—2011
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e)  在灭菌和冻干之间的最大时间间隔;
a)  最恶劣情况的可量化方面。
注:示例为托盘数量以及装载时间周期(冻干舱向环境开放)。
8.6.4  产品确认
8.6.4.1  应检测冻干产品以确保预先决定的质量特征符合规范,以及产品对安全、质量、特性和纯度
的要求得以满足。要检测的质量特征需包括(但不限于)无菌、稳定性、残留溶剂、重构性、外观、效
能和一致性。
8.6.4.2  应按照经批准的抽样计划进行测试。
8.7  确认的复核和批准
应复核在设计确认、安装确认、运行确认、性能确认和过程确认中收集或产生的信息是否符合为确
认过程中每个因素所制定的接受标准。应记录该评审的结果。
9  日常监测和控制
9.1  总则
日常监测和控制的目的是为了证明已实行了经确认和规定的过程。
9.2  操作人员培训
9.2.1  应根据制定的程序对操作人员进行培训。
9.2.2  应按照形成文件的规程实施特定操作人员培训。培训应证明操作人员:
b)  理解过程的原理和操作,包括构件的特点;
c)  具备进行日常操作的能力;
d)  理解如果过程或过程任一部分失效时要采取的措施;
a)  理解系统的安全方面。
9.3  标准操作规程
基于已确认参数而建立并文件化的操作规程应包括但不限于:
b)  分步骤的操作说明;
c)  运行周期参数的接受标准,以及当不能满足这些标准时采取的措施;
d)  责任和职责;
a)  整理、校准和维护说明。
9.4  再确认
9.4.1  无菌过程的再确认应按照文件化的计划以规定的时间间隔进行。
9.4.2  应对再确认数据评审和当不能满足规定的接受标准时所采取的纠正措施保留记录。
9.5  设备维护
应按照形成文件的程序计划并进行预防性维护。
9.6  变更控制 YY/T 0567.3—2011
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9.6.1  对设备、产品、包装、冻干机中的表现或倾向的变更应进行对过程有效性影响的评价。需考虑
变更的级别,决定进行安装确认、运行确认、性能确认和过程确认的范围。
9.6.2  应记录评价的结果,包括必要的达成决定的原理和确认的范围。
 
_________________________________7084
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